地塞米松系长效糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗变态反应、抗休克和免疫抑制等多种药理作用，地塞米松注射液在临床上广泛于肾脏疾病、器官移植、结缔组织疾病、炎症性肠病及类风湿性关节炎等疾病的治疗[1]，美国国立综合癌症网络止吐指南明确指出预防肿瘤患者的化疗呕吐应以5-HT3受体拮抗剂和地塞米松为主[2]。地塞米松注射液不良反应发生率较高，但其药品说明书却仍存在着表述简单、表述不明确甚至不规范的情况，而且，由于临床使用方法的不规范、过度使用甚至滥用，进而加重了地塞米松不良反应的重复发生，甚至导致严重的药源性疾病的发生，其不合理使用的潜在风险并未引起临床的高度重视，给患者造成进一步的药物损害。《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》[3]已于2011年由国家卫生行政部门发布，如何贯彻落实好该指导原则，进一步促进和规范糖皮质激素类药物的合理使用值得临床医务人员思考。笔者结合地塞米松注射液说明书和临床用药实际情况，对其安全性进行分析探讨，以促进该药物在临床的合理规范使用。
1地塞米松注射液的“用法用量”
本院所使用的地塞米松注射液为地塞米松磷酸钠注射液（山东新华制药股份有限公司生产，规格： 1ml：5mg，说明书修改日期：2010.10.01），该药品说明书“用法用量”表述为：“一般剂量静脉注射每次2～20mg，静脉滴注时，应以5%葡萄糖注射液稀释，可2～6小时重复给药至病情稳定，但大剂量连续给药一般不超过72小时，等”。
地塞米松注射液说明书“用法用量”未明确药物静脉注射前是否需要对药物原液进行稀释，没有对注射速度作出说明，也未明确是否可以肌内注射。李丽娟等[4]对小儿静脉注射地塞米松的安全速度进行了实验，将148名患儿随机分成三组，第一组48例，地塞米松注射液以原液（浓度5mg/ml）静脉注射，速度为每毫克10s；第二组50例，地塞米松注射液稀释为0.5mg/ml,以每毫克20s的速度静脉注射；第三组50例，地塞米松注射液稀释为0.5mg/ml，以每毫克30s的速度静脉注射。将三组患儿10min内恶心呕吐发生率进行比较。结果：第一组患儿发生恶心或呕吐11例，第二组患儿发生恶心或呕吐4例，第三组无患儿发生恶心或呕吐。由此可见，地塞米松注射液稀释后缓慢静脉注射胃肠道不良反应发生率低，用药更加安全。地塞米松能提高支配胃肠道平滑肌胆碱能神经的兴奋性，胃肠道平滑肌兴奋性增高，收缩加强，同时胃酸分泌增多，短时间内快速静脉注射地塞米松可引起恶心呕吐。另外，小儿中枢神经系统发育尚不完善，调节能力差，故其不良反应发生率高于成人。李琼[5]对成人地塞米松注射速度与安全性进行了类似的研究，结果是地塞米松注射液不经稀释快速静脉注射可引起患者心率、呼吸加快、疼痛明显，且恶心、呕吐明显。因此，考虑的用药的安全性，在一般情况下，建议临床医务人员静脉注射地塞米松时应稀释后缓慢注射。但在抢救患者生命的紧急情况下，也可考虑不经稀释以适当速度直接静脉注射。
地塞米松注射液说明书要求静脉滴注时选择5%葡萄糖注射液作为稀释溶媒是否合理值得商榷。地塞米松作为长效糖皮质激素，抗炎作用强，水钠潴留作用较弱，但其对糖代谢影响较大，可增加糖异生，抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，易引起血糖增高，尤其是较大剂量应用地塞米松可导致类固醇性糖尿病的发生[6]。研究发现，肌注地塞米松后6h即出现血糖明显升高，24h达峰值，60小时基本降至正常水平[7]。Dima Abdelmannan等[8]发现单次口服地塞米松8mg，60分钟时，血糖即明显升高，由正常的6.35±0.36mmol/L上升至8.8±0.95 mmol/L，48小时后恢复至基线水平。由此可见，地塞米松对糖代谢影响是比较显著的，因此，地塞米松注射液与葡萄糖注射液配伍使用可加重人体的高血糖反应，地塞米松稀释溶媒一般应以0.9%氯化钠注射液较为合适，尤其对于糖耐量减低患者、老年人及小儿等血糖水平易受糖皮质激素影响的患者更应注意。
2地塞米松注射液的“不良反应”和“注意事项”
检索文献，地塞米松注射液引起的神经系统不良反应如兴奋、躁动、抽搐及消化系统不良反应如恶心、呕吐、呃逆等与给药速度过快有因果关系[9-10]。地塞米松注射液说明书在“不良反应”和“注意事项”项下未有此种的表述。
地塞米松静脉或肌内注射均有可能引起低钾血症，甚至低钾性麻痹，有的是在单次使用常用量地塞米松后即出现严重的低钾血症，这在药品说明书中没有给予提及和给予警示。仝娟[11]报道了13例因肌注小剂量地塞米松致低钾血症的患者，均为男性，年龄18～45岁，其中上呼吸道感染11例，肠炎2例，均因全身症状明显、高热不退而应用地塞米松治疗，均为5mg肌内注射1次。所有患者均无高血压、糖尿病、甲亢等内科疾病史。13例患者均为首次肌注地塞米松5mg后出现全身乏力，尤以双下肢肌力减退明显，8例不能行走，7例患者伴有恶心、呕吐、腹胀等不适。实验室检查：血钾均明显减低，检测值为1.5～3.0mmol/L。心电图：8例患者出现u波增高，7例患者出现T波改变。13例患者经过静脉和口服补钾后，症状逐渐改善，6h～4d症状完全消失，肢体活动自如。复查生化：血钾恢复正常，心电图异常改变消失。罗姝[12]报道了1次常规剂量静脉注射地塞米松引起低钾血症4例，4例患者均使用葡萄糖注射液稀释地塞米松10mg后静脉滴注，查血钾1.7～2.6mmol/L，4例患者经静脉和口服补钾后恢复正常。张伟生[13]报道2例男性患者因发热不适给予5mg地塞米松注射液加入5%葡萄糖250ml中静脉滴注，约2h后开始出现四肢乏力伴麻木，进行性加重，站立不能，急查血钾分别为1.49mmol/ml和1.89mmol/ml，诊断为地塞米松诱发的低钾性瘫痪，经及时补钾后缓解。单次小剂量应用地塞米松后出现严重低钾血症可能与下列因素有关：（1）患者的特异体质（个体超敏反应）；（2）地塞米松促使细胞外K 快速转移入细胞内；（3）地塞米松对丘脑下部-脑垂体-肾上腺轴的负反馈抑制可加速肾远曲小管的Na -K 交换致K 经肾脏迅速丢失（4）也可能与葡萄糖联合地塞米松促进K 向细胞内转移，加速低钾血症的发生有一定相关性[14]。确切的机制尚有待进一步研究确定。李俊锋等[15]对甲亢术前静脉使用地塞米松引起的27例低钾血症患者进行了分析，发现低钾血症的发生与患者性别密切相关，男：女=26：1，差异有统计学意义（P<0.05），以年轻男性发病居多，具体原因不清。因此，临床上首次常规剂量使用地塞米松时，应关注可能诱发低钾血症的发生，这在药品说明书中没有给予提示。另外，对于低钾血症患者同时应用地塞米松注射液有可能诱发心律失常，应在纠正低钾血症后使用，这一点说明书在“注意事项”下也未给予提示。地塞米松与林可霉素注射液或β受体激动剂联合使用引起的低钾血症风险也不容忽视[16-18]，这在地塞米松注射液说明书中也没有说明。因此，建议药品说明书对以上使用地塞米松的风险给予警示。
3地塞米松注射液临床使用方法调查
由于地塞米松磷酸钠注射液说明书使用方法的不具体、不明确和不规范，本院临床科室在使用该药物时也存在着不同的用法，与临床科室存在的用药习惯有很大关系。对本院2015年临床科室地塞米松注射液的用药方法进行了抽样调查，共调查180名使用地塞米松注射液的住院患者。其中，消化内科、肾病科一般以肌内注射为主，偶有用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注的情况；呼吸内科以静脉注射和肌内注射为主；血液科多在化疗方案前，地塞米松注射液入输液器小壶滴注；重症医学科、急诊科、普外科、肿瘤科一般以地塞米松注射液原液静脉推注为主，也存在地塞米松注射液 加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注的情况；小儿科一般为地塞米松注射液加入5%葡萄糖注射液中静脉滴注，少数情况为肌注。具体见附表。
注：肌注是指地塞米松原液肌注；静推是指地塞米松原液静脉推注；1静滴是指地塞米松用0.9%氯化钠注射液稀释后静脉滴注；2静滴是指地塞米松用5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注；入壶静滴是指地塞米松原液入静脉输液器滴壶中滴注。
在调查的180例患者中，地塞米松肌内注射44例（占24.44%），地塞米松静推90例（占50%），地塞米松使用0.9%氯化钠注射液稀释后静脉滴注6例（占3.33%），地塞米松使用5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注24例（占13.33%），地塞米松入壶静滴16例（占8.89%）。
4讨论
药品说明书是指导医师开具处方和患者用药的具有法律效力的文书，应当包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导临床安全、合理用药[19]。但是，我国药品说明书一定程度上存在着不规范的情况，尤其是高风险药品的说明书不够详细，给临床用药带来困扰[20]。药品说明书修改所涉及的问题不仅有上市后用药安全的问题，还有根据指南对用法用量、适应证等多方面的调整[21]，药品说明书及时修订和更新是促进临床合理用药、防控药品风险的重要措施，尤其是糖皮质激素类药物普遍存在着不合理使用的情况，由此导致的药品不良反应和药物损害的情况时有发生。及时修订和完善地塞米松注射液说明书，对药品“用法用量”、“不良反应”和“注意事项”等项下的内容进行修改和完善显得尤为必要。
建议完善地塞米松注射液“用法用量”：地塞米松注射液应使用0.9%氯化钠注射液稀释后缓慢静脉注射或静脉滴注，也可肌内注射。对于药品“不良反应”和“注意事项”的说明书部分给予以下的建议：地塞米松注射液引起的神经系统不良反应如兴奋、失眠、躁动等与给药速度过快有因果关系；单次常规剂量使用地塞米松在少数患者中有引起低钾血症的可能，应引起重视；低钾血症患者应在纠正低钾血症后使用地塞米松。
从本院临床科室调查的情况来看，临床科室在使用地塞米松注射液时，具体使用方法带有一定的随意性和习惯性，不同科室用药方法不一致，地塞米松注射液的使用方法存在一定不规范的情况，如有的科室习惯不稀释原液直接快速静脉注射，有的科室使用5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，这就有可能导致药品使用风险增高。询问临床医护人员，多是科室的用药习惯问题，用药的细节未给予充分的重视。因此建立本院糖皮质激素临床使用规范，加强用药细节的管理，显得尤为必要。
参考文献（略）。
本文作者：淄博市中心医院药学部司继刚药师。
